山東羅欣藥業集團股份有限公司招標公告
【規 格】按C17H25N3O5S計（1）0.25g（2）0.5g
【包 裝】鈉鈣玻璃模制注射劑瓶和溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒；2瓶/盒；4瓶/盒；5瓶/盒；8瓶/盒；10瓶/盒；20瓶/盒；50瓶/盒。
【單 位】瓶
【批準文號】0.25g 國藥準字H20163391 0.5g 國藥準字H20163392
【藥品名稱】
通用名稱：注射用美羅培南
英文名稱：Meropenem for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Meiluopeinan
【成 份】
本品主要成份為美羅培南。輔料為無水碳酸鈉。
化學名稱：(—)-(4R,5S,6S)-3-[（3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環 [3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物。
化學結構式：
分子式：C17H25N3O5S·3H2O
分子量：437.51
【性 狀】本品為白色至微黃色粉末。
【適 應 癥】
美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染:肺炎(包括院內獲得性肺炎)、尿路感染、婦
科感染(如子宮內膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。
經驗性治療，對成人粒細胞減少癥伴發熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用。
美羅培南單用或與其它抗微生物制劑聯合使用可用于治療多重感染。
對于中性粒細胞減少或原發性、繼發性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經驗。
【規 格】按C17H25N3O5S計（1）0.25g（2）0.5g
【用法用量】
用法：美羅培南靜脈推注的時間應大于5分鐘，靜脈滴注時間大于15～30分鐘。美羅培南推注時，應使用無菌注射用水
配制(每5ml含250mg本品)，濃度約50mg/ml。
美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9%氯化鈉注射液、5%或者10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液。
用量：成人:給藥劑量和時間間隔應根據感染類型、嚴重程度及病人的具體情況而定。
推薦日劑量如下：
肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎）、皮膚或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。
院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合并感染、敗血癥的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。
腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g，靜脈滴注或推注。
腎功能不全成人的劑量調整:
肌酐清除率＜51ml/min病人按下面的規定減少劑量。
注意：
配制好靜脈點滴注射液后應立即使用，建議在15~30分鐘之內完成給藥。使用前，先將溶液振蕩搖勻。如有特殊情況
需放置，僅能用生理鹽水溶解，室溫下應于6小時內使用（本藥溶液不可冷凍）。
【不良反應】
○感染
日本上市前的臨床研究2683例中有47例（1.8%）出現不良反應，以及399例（14.9%）發生了實驗室檢查的異常。主
要為ALT(GPT)升高（7.9%：203例/2573例）、AST（GOT)升高（6.9%：178例/2573例），嗜酸粒細胞數量增多
（3.5%：82例/2345例）。
在日本進行的上市后使用情況調查中，調查總例數5242例中567例（10.8%）出現包括實驗室檢查異常在內的不良反應。
主要不良反應為，ALT(GPT)升高（3.3%：174例）、AST(GOT)升高（3.0%：155例）等（截止再審查結束時）。
在日本進行的增加兒童用法用量的臨床試驗中，52例中23例（44.2%）出現了包括實驗室檢查異常的不良反應。主要的不良反應，ALT（GPT)升高（26.9%：14例）、AST(GOT)升高（17.3%：9例）等。
兒童的特定使用成績調查的1210例中有173例（14.3%）出現了包括實驗室檢查異常在內的不良反應。主要不良反應為，肝臟功能異常（6.0%：72件）、AST(GOT)升高（2.7%：33例）、ALT(GPT)升高(2.6%：31例）等（截止再審查結束時）。
○發熱性嗜中性粒細胞減少癥
截止批準前的日本國內臨床試驗（成人以及兒童）107例中有50例（46.7%），出現了包括實驗室檢查異常在內的不良反
應。主要不良反應有，肝功能疾病（9.3%：10例）、ALT（GPT）升高（8.4%：9例）、腹瀉（6.5%：7例）
AST(GOT)升高（4.7%：5例）等。
(1)嚴重不良反應
1)休克（＜0.1%)、速發過敏反應（＜0.1%)
注意密切觀察，一旦出現呼吸困難、不舒服、口腔感覺異常、哮鳴、頭暈、便意、耳鳴、發汗、全身潮紅、血管性水腫、
蕁麻疹等癥狀時，應立即停藥并進行適當處理。
2)急性腎衰竭等嚴重的腎臟疾病（＜0.1%）
定期檢查腎功能，密切觀察，發現異常時，應停藥并進行適當處理。
3)暴發性肝炎（頻率不明※1）、肝功能疾病（0.1~＜5%）、黃疸（＜0.1%）
可能出現暴發性肝炎等重癥肝炎、肝功能疾病、黃疸，因此應進行密切觀察如定期檢查等，發現異常則立即停藥并進行適
當處理。
4)伴有血便的重癥結腸炎例如假膜性結腸炎等（＜0.1%）
密切觀察，出現腹痛、頻繁腹瀉等癥狀時，應立即停藥并進行適當處理。
5)間質性肺炎、PIE綜合征（＜0.1%）
密切觀察，出現發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸粒細胞數量增多等癥狀時，應停藥并使用腎上腺皮質激素等
進行適當處理。
6)驚厥、意識水平下降等中樞神經系統癥狀（＜0.1%）
密切觀察，如有上述癥狀出現時，應立即采取停藥等適當措施。尤其有腎臟疾病或中樞神經系統癥狀的患者容易發生，所
以此類患者使用時要特別注意。
7)中毒性表皮壞死溶解（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)(＜0.1%），眼粘膜皮膚綜合征（Stevens-Johnson綜合征）
（頻率不明※1）
密切觀察，如有此種癥狀發生時，應停藥并進行適當處理。
8)全血細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、溶血性貧血（頻率不明※1）、白細胞減少、血小板減少（＜0.1%）
定期做血液檢查，密切觀察，如有異常現象發生時，應停藥并進行適當處理。
9)血栓性靜脈炎（頻率不明※1）
密切觀察，如有異常現象發生時，應停藥并進行適當處理。
(2)其他不良反應
出現以下不良反應時，應根據需要采取降低劑量、停藥等適當措施。
不良反應基于在日本進行的用于注冊申請（包括追加適應癥·用法用量申請）的臨床試驗以及上市后調查結果。
※1為上市后的自發報告等，故發生頻率不詳。
※2出現這類癥狀或異常時，應停藥并進行適當處理。
【禁 忌】
1.對本品成份及其他碳青霉烯類抗生素過敏者禁用。
2.使用丙戊酸的病人禁用。
【注意事項】
1.一般注意事項
(1)對碳青霉烯類、青霉素類或其他β-內酰胺類抗生素具有既往過敏史的患者則也可能對美羅培南出現過敏反應。本品與
所有β-內酰胺類抗生素同樣，極少報告出現過敏反應（但嚴重時可致死）。因此，在使用本藥前，應詳細詢問患者過去
對β-內酰胺類抗生素的過敏史。若對本藥有過敏反應，應立即停藥并作相應處理。
(2)有嚴重腎臟疾病的患者，參考“用法用量”、“藥代動力學”。
(3)嚴重肝臟疾病的患者，有可能加重肝臟疾病。
(4)老年患者，參考“老年用藥”。
(5)進食不良的患者或者非經口營養的患者、全身狀況不良的患者，有可能引起維生素K缺乏癥狀。
(6)有癲癇史或中樞神經系統功能障礙的患者，發生驚厥、意識水平下降等中樞神經系統癥狀的可能性增加。
(7)給藥后第3~5天應特別注意觀察皮疹等不良反應。出現不良反應時，應采取改用其它藥物等適當措施。連續給藥時，
也應隨時觀察不良反應。
(8)使用本藥前未能確定細菌敏感性時，應在給藥開始后第三天確定其對本藥是否敏感，然后判斷使用本藥是否適當。
當細菌對本藥不敏感時，應立即改用其他藥物。
(9)根據患者情況，在不得已的情況下未確定病原菌便開始使用本藥時，若數日內病情未見好轉，應立即改用其它藥物
等適當措施。連續給藥時，也應隨時觀察癥狀好轉情況，不得隨意長期給藥。
(10)根據患者情況需連續給藥7天以上時，應明確長期給藥的理由，并密切觀察是否有皮疹及肝臟功能異常等不良反應，
使用本藥不得隨意連續給藥。
(11)因有時會出現AST (GOT)、ALT （GPT)升高，連續給藥一周以上時，應進行肝功能檢查。對有肝臟疾病的患者，應
注意監測轉氨酶和膽紅素水平。
(12)對發熱性中性粒細胞減少癥進行治療時應注意以下幾點。
1)僅對伴有發熱的中性粒細胞減少癥患者使用本藥。
2)觀察到嗜中性粒細胞計數、發熱恢復后，應考慮停止給藥。
3)如能確認為腫瘤性發熱.藥物熱等非感染性發熱時，應迅速停止給藥。
(13)化膿性腦膜炎的患者，因疾病本身的過程以及藥物容易透過血腦屏障，容易發生驚厥等中樞神經系統癥狀。
(14)本品不推薦用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。
(15)在抗生素的使用過程中，可能導致輕微至危及生命的假膜性結腸炎，對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的病人，
應確診其是否為艱難梭菌引起的假膜性結腸炎，同時也應認真考慮其他因素。
(16)治療綠膿桿菌等假單胞菌感染時，應常規進行藥物敏感試驗。
(17)本品可通過血液透析清除，若病情需要持續使用本品，建議在血透后根據病情再給予全量，以達到有效的血漿濃度。
(18)對腹膜透析的病人，目前尚無本品的使用經驗。
(19)對肝功能不全病人不必要進行劑量調整。
(20)美羅培南不應冰凍。使用前搖晃均勻；本品配制后應一次用完。
(21)配制及使用時應嚴格遵循無菌操作。
(22)勿讓兒童觸及藥物。
(23)本品對司機及機械操作者能力的影響目前尚無數據可供參考。
2.對實驗室檢查值的影響。
(1)除用試紙檢查外，對用班氏試劑、斐林溶液、尿糖試藥丸做的尿糖檢查，有時出現假陽性，應注意。
(2)直接庫姆斯試驗有時呈陽性，應注意。
(3)有時尿膽素原檢查呈假陽性，應注意。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦不宜應用本品，除非可證實使用該藥時對胎兒的影響利大于弊。
哺乳期婦女不推薦使用本品，除非證實使用該藥對乳兒的影響利大于弊。
【兒童用藥】
兒童：年齡3個月~12歲的兒童，根據感染類型的嚴重程度、致病菌敏感性和病人的具體情況，每8小時按劑量10~20mg/kg給藥，體重超過50kg的兒童，按成人劑量給藥。腦膜炎兒童患者的治療，劑量按每8小時40mg/kg給藥。目前尚無兒童腎功能不全的使用經驗。
嬰幼兒：年齡3個月以下嬰幼兒，本品療效和耐受性尚不清楚，因此，年齡在3個月以下的嬰幼兒，不推薦使用美羅培南，肝、腎功能異常兒童未使用過美羅培南進行治療。
【老年用藥】
老年病人：對腎功能正常或肌酐清除率＞50ml/min的老年人不必調整用量。但老年患者生理功能下降，易出現不良反應，同時老年患者易出現因維生素K缺乏發生的出血傾向，因此應慎用。
【藥物相互作用】
美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯用時，應注意：
丙磺舒和美羅培南合用可競爭性激活腎小管分泌，抑制腎臟排泄，導致美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，因此不推薦美羅培南與丙磺舒聯用。
本品與丙戊酸同時應用時，會使丙戊酸的血藥濃度降低，而導致癲癇再發作。
美羅培南不能與戊酸甘油酯等同時應用。
美羅培南不應與其他藥物混合使用。
【藥物過量】
在治療過程中若出現過量，特別對腎功能損害的病人，應及時處理此產生的癥狀（見【不良反應】項下），通常藥物可通過腎臟迅速排泄；腎功能不全的患者可通過血液透析清除美羅培南及其代謝物。
【藥理毒理】
藥理作用：
美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而產生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而達到其作用靶點青霉素結合蛋白（PBPs）。除金屬β-內酰胺酶以外，其對大多數β-內酰胺酶（包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產生的青霉素酶和頭孢菌素酶）的水解作用具有較強的穩定性。美羅培南不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其他碳青霉烯類的耐藥菌株亦表現出交叉耐藥性。體外試驗顯示，對一些銅綠假單胞菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產生協同作用。
體外試驗和臨床感染應用中均表明美羅培南對以下大多數微生物有活性:
1.革蘭陽性需氧菌：肺炎鏈球菌（不包括青霉素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。
2.革蘭陰性需氧菌：大腸埃希菌、流感嗜血桿菌（β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株）、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。
3.厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。
美羅培南對以下微生物表現出體外抗菌活性，但是其臨床意義尚不清楚：
1.革蘭陽性需氧菌：金色葡萄球菌（β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株）、表皮葡萄球菌（β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株）。(注：葡萄球菌中凡對甲氧西林/苯唑西林有耐藥性者亦應考慮其對美羅培南有耐藥性)
2.革蘭陰性需氧菌：不動桿菌、嗜水氣單胞菌、空腸彎曲菌、異型枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌（對氨芐青霉素耐藥菌株和β-內酰胺酶陰性菌株）、卡他莫拉菌（β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株）、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌、粘質沙雷桿菌、志賀菌屬等。
3.厭氧菌：吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌、普通擬桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、遲緩真桿菌、梭形桿菌、不解糖卟啉單細胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。
毒理研究：
遺傳毒性：美羅培南細菌回復致突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞HGPMT試驗、人淋巴細胞基因培養試驗、小鼠微核試驗結果均未發現有潛在的致突變作用。
生殖毒性：給予大鼠美羅培南，每天劑量達1000mg/kg，獼猴每天劑量達360mg/kg（以AUC比較，分別相當于人每8小時1g劑量時暴露量的1. 8及3. 7倍)，未見有生殖毒性，也未發現對生育力和胎仔的損害，但大鼠每天劑量≥250mg/kg（以AUC比較，分別相當于人每8小時1g劑量時暴露量的0. 4倍）時，胎仔體重出現輕微異常改變。
【藥代動力學】
據文獻報道:健康志愿者5分鐘內單次靜脈推注美羅培南的血峰濃度為：500mg劑量組52μg/ml，1g劑量組112μg/ml。
靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘后，得到的血藥峰濃度分別為110μg/ml、91μg/ml、94μg/ml。
靜脈輸注500mg美羅培南6小時后，血漿中美羅培南的濃度≤1μg/ml，腎功能正常志愿者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。
腎功能正常的志愿者靜脈注射美羅培南的半衰期t1/2約為1小時。
靜脈注射美羅培南12小時后，約70%美羅培南以原形從尿液排泄，12小時后尿中幾乎不能檢出。靜脈注射500mg美羅培南，尿中美羅培南的濃度10μg/ml，并保持5小時以上，健康志愿者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1 g美羅培南，未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。
美羅培南能很好地穿透進入包括細菌性腦膜炎患者腦脊液在內的大部分體液和組織中達到有效濃度。
美羅培南在兒童體內的藥代動力學參數與成人相似，2歲以下兒童體內美羅培南的半衰期t1/2約為1.5~2.3小時，藥代動力學參數在劑量10~40mg/kg范圍內呈良好的線性關系。
腎功能不全患者，美羅培南的血漿清除率與肌酐清除率相關，對腎功能損害患者有必要進行劑量調整。
老年病人藥代動力學研究表明：美羅培南血漿清除率隨年齡增大、肌酐清除率的降低而降低。
肝病患者藥代動力學研究表明：肝病對美羅培南的藥代動力學參數沒有影響。
【貯 藏】密閉，在陰涼干燥處（不超過20℃）保存。
【包 裝】鈉鈣玻璃模制注射劑瓶和溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒；2瓶/盒；4瓶/盒；5瓶/盒；8瓶/盒；10瓶/盒；20瓶/盒；
50瓶/盒。
【有 效 期】24個月。
【執行標準】YBH02162016
【批準文號】0.25g 國藥準字H20163391 0.5g 國藥準字H20163392
【生產企業】
企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司
生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481990
售后服務：0539-8242699
網 址：m.03477.cn
【適 應 癥】
美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染:肺炎(包括院內獲得性肺炎)、尿路感染、婦
科感染(如子宮內膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。
經驗性治療，對成人粒細胞減少癥伴發熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用。
美羅培南單用或與其它抗微生物制劑聯合使用可用于治療多重感染。
對于中性粒細胞減少或原發性、繼發性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經驗。
【用法用量】
用法：美羅培南靜脈推注的時間應大于5分鐘，靜脈滴注時間大于15～30分鐘。美羅培南推注時，應使用無菌注射用水
配制(每5ml含250mg本品)，濃度約50mg/ml。
美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9%氯化鈉注射液、5%或者10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液。
用量：成人:給藥劑量和時間間隔應根據感染類型、嚴重程度及病人的具體情況而定。
推薦日劑量如下：
肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎）、皮膚或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。
院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合并感染、敗血癥的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。
腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g，靜脈滴注或推注。
腎功能不全成人的劑量調整:
肌酐清除率＜51ml/min病人按下面的規定減少劑量。
注意：
配制好靜脈點滴注射液后應立即使用，建議在15~30分鐘之內完成給藥。使用前，先將溶液振蕩搖勻。如有特殊情況
需放置，僅能用生理鹽水溶解，室溫下應于6小時內使用（本藥溶液不可冷凍）。
